NSABP B-42研究：虽阴性结果，但不宜全否

 

首先是2018年10月30日，Lancet Oncol在线刊登了NSABP B-42研究随访6.9年的数据，5年AI或者TAM序贯5年AI研究组患者与安慰剂组患者（5年AI或者序贯安慰剂）相比较，无病生存率可降低3.4%（p=0.048），但差异未达到预设有效P值0.0418，所以整体数据是统计学阴性结果（图1）。然而，B42研究的阴性数据并不能完全否定延长内分泌治疗的生存获益价值，数据的整体获益趋势提示至少有部分患者是延长内分泌治疗的获益优势人群。

 

无独有偶，2017年11月Lancet Oncol更新了DATA研究同样呈整体阴性结果，即他莫昔芬2~3年后，序贯使用6年AI较标准3年疗程患者的aDFS可得到3.7%绝对获益（83.1% vs. 79.4%，HR=0.71，P=0.066），P值同样未达统计学界值。NSABP B-42和DATA不约而同的提示我们，延长内分泌治疗未必适用于整体人群，探知获益优势人群是下一步研究的重点。

 

 

AERAS研究：虽阳性结果，却也不尽然内分泌延长治疗的剧情却并未完全按此故事梗概发展。2018年12月举行的SABCS大会上，另一项延长治疗的Ⅲ期研究AERAS（5年AI后，序贯5年AI或停止用药），10年AI治疗组患者DFS获益可达7.5%（91.9% vs. 84.4%，HR0.548，p=0.004）（图2）。惊喜之余，我们若进一步分析DFS获益来源，发现我们真正关心的AI降低的复发转移依然是4%左右，与B-42，DATA的结果数据一脉相承；另一半3%的获益主要来于第二非乳腺癌原发肿瘤的预防，这个结果倒是有点匪夷所思，因为AI预防非乳腺癌的价值尚未确认。不仅如此，，延长AI对于对侧乳腺癌的降低获益为0，这与目前所知的流行病学数据也不够不统一。因此，AERAS研究整体呈阳性结果的数据需要进一步深入探讨和解读。以这一个“尚需解读”的AERAS研究来全面指导临床延长内分泌治疗，显然还为时过早。

 

从DATA到NSABP B-42和AERAS，这些内分泌延长治疗的入组患者、研究设计等参差不齐，所得结果也貌合神离，令人困惑。2018 SABCS同期公布的一项EBCTCG荟萃分析，则从统计学角度找到了众多延长治疗研究的“共性”结果。该荟萃分析中，由于样本量明显增大，组间差异可以表现出来，同时，个别研究的偏倚性数据也被“大样本”人群所中和，结果更加可靠。

 

 

 

EBCTCG 延长治疗荟萃分析：求同存异

 

这项纳入12项随机试验（表2）、入组2万余人的EBCTCG 荟萃分析结果提示，接受5年TAM治疗后绝经的HR阳性早期患者，继续5年AI延长治疗可降低35%的复发风险；接受5年TAM序贯AI或5年AI治疗后绝经期的HR阳性患者，继续3-5年AI延长治疗可降低20%的复发风险。绝对获益上，延长内分泌治疗与不延长相比，能够降低2.5%的乳腺复发事件；5-10年的TAM和AI联合或者序贯治疗能够降低2.1%的乳腺复发事件；单纯五年AI后再延长能够降低1.2%的乳腺复发事件。可以看到这些数据总体都是比较低的，提示我们并非所有患者都适合延长治疗；能够从内分泌延长治疗中真正获益的人群仅占一部分。

 

 

那么，如何寻找并确认哪些患者适合延长，而哪些患者又不需要，将成为临床实践中的重要问题。我们应该充分评估患者复发转移风险（尤其是远期复发风险之于延长治疗的意义），运用临床病理指标，比如St. Gallen乳腺癌危险度分级模型，主要参考患者年龄、淋巴结状态、肿瘤分期分级等临床病理参数；或其他在线程序或工具，如STEPP分析、CTS5预后模型等；此外还有PAM50 RAR、EndoPredict Clin等基因工具，协助5年以后的复发风险判断。未来的内分泌延长治疗需要有的放矢应用于有适应症的人群；而适应症的选择，以及复发风险评估的方法，也将经历由浅入深、从简至精的过程。

 

专家简介

 

余科达 教授， 硕导

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任医师

国家优秀青年基金获得者

中华医学会肿瘤分会乳腺青年学组主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

中国抗癌协会青年理事会理事

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长

上海市抗癌协会乳腺癌青委会副主委

上海医学会肿瘤靶分子分会秘书/委员