HER2阳性乳腺癌辅助治疗，双靶应从何处下手？

宋向阳教授：APHINITY研究结果显示，两组4年的iDFS获益的差别约为1.7%，这就促使我们进一步考虑并不是所有的患者都可以从双靶治疗中获益。究竟哪些患者可能更多地从双靶辅助治疗中获益，还是要回归到亚组分析。从亚组分析来看，淋巴结阳性的病人获益远高于淋巴结阴性的病人，这同我们临床上所认识的高危人群的思路也是相吻合的。特别是淋巴结阳性的病人，其复发率更高，从治疗的角度来讲，这部分病人获益可能会更多，这也是符合我们临床日常的诊疗思路。但是，还是要指出这些结果是从亚组分析中得到的，究竟是不是这样，我们还得要慎重。因为很多时候，亚组分析并不一定有很好的检验效能，其本身也存在先天的缺陷，所以究竟是不是如此，还是要期待更多循证医学证据的支持。对于激素受体阴性的病人，从亚组分析来看，其实并没有获得有统计学差异的结果。虽然从复发高危的程度上可以有合理的外推，但是我个人觉得这样的外推步子不能迈的太快，因为我们并没有很好的证据来佐证。

孟优教授：大家好，我是来自苏州市立医院甲状腺乳腺外科的孟优。是否需要新辅助治疗，在回答这个问题之前，我们首先还是要回归到新辅助治疗的目的：一是把一部分不可手术的病人变成可手术的病人；二是保乳保腋窝；另外，从一些大型临床研究我们也可以看出，新辅助也是检验患者预后的一个重要指标。从NeoSphere研究结果来看，通过四个疗程的新辅助双靶治疗，可以对患者的预后获得一个很好的疗效。对于HER2阳性乳腺癌患者来说，通过新辅助治疗获得pCR的患者与患者的预后有很强的相关性。邵志敏教授牵头的PEONY临床试验更是得出，双靶的新辅助化疗与单靶相比，pCR率能够提高近一倍的疗效。但在新辅助治疗期间是否用双靶，还是要结合一些临床因素来综合考量。如果是一个淋巴结阳性、肿瘤比较大（≥2cm）的HER2阳性乳腺癌患者，我个人建议双靶的新辅助治疗能够给患者带来一个很好的疗效，一部分人能够达到pCR。但是，对于淋巴结没有转移，肿瘤又小于2cm，是否也需要双靶治疗，目前国际上还没有大型的临床数据的支持。对于这部分病人，我当然建议也可以进行一些临床试验，从而获得我们自己的一些临床数据。另外，对于双靶治疗后Non-pCR的患者，根据KATHERINE研究，可以用T-DM1强化治疗以获得总生存的获益。在目前，我国T-DM1不可及的前提下，对于筛选出的这一部分患者如何进一步强化治疗？也是摆在我们面前需要思考的问题。

李南林教授：大家好，我是来自空军军医大学西京医院甲乳外科的李南林。今年ASCO会议上报道了KRISTINE研究三年的生存数据。实际上KRISTINE研究早在2016年最初报道的时候，就想通过单纯靶向对比靶向联合化疗，研究一下靶向治疗新辅助阶段能不能豁免化疗。研究结果显示，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合双药化疗的pCR率要比T-DM1联合帕妥珠单抗更高，所以当时我们认为在新辅助阶段还很难和化疗说再见。但是，从今年ASCO会议报道的三年的生存数据来看，这两组的iDFS基本是一样的，这就使剧情又发生了反转，就是说确实有一部分HER2阳性乳腺癌病人在新辅助阶段使用双靶完全达到了跟双靶联合化疗同样的效果。这就让我们提出一个新的问题，哪些患者在新辅助阶段更优选纯粹的靶向，而不用双靶联合双药化疗。对于这个问题，实际上KRISTINE研究只是提供了一个现象，但它并没有列出具体的获益人群。但KRISTINE研究已经更清楚地告诉了我们，确实在临床上可以对一部分HER2阳性乳腺癌做减法。

非常有意思的是，今年ASCO会议上公布PREDIX HER2研究的结果，这个试验是“多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（DTP）”对比“T-DM1”，结果显示T-DM1方案与DTP方案获得了相似的pCR率。很可惜的是PREDIX HER2研究是个Ⅱ期临床研究的结果，该研究得到的结果同KRISTINE研究基本是类似的，但是PREDIX HER2研究的单纯靶向组只是T-DM1，而两组的pCR率却是相似的。随后，许多临床试验也均陆陆续续地揭示了，对于一部分HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，可以用纯粹的靶向治疗就可以。早期的NeoSphere新辅助帕妥珠单抗的注册临床试验，NeoSphere试验分四个组，其中有一个组就是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗纯粹的靶向组，也达到了16%的pCR率。所以，对一些HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，确实纯粹的靶向就可以达到pCR。但是，到底是哪一部分人群能够从纯粹的靶向治疗中获益，现在还不得而知。我们希望后续有更多的临床试验来揭示这一点，从而把真正能从单纯靶向治疗中获益的人群挑出来。大家都知道，单纯靶向治疗的不良反应更低，在临床获益一样的情况下，更低的不良反应，这也是我们永远的追求。所以，如果这个结论能够被揭示，获益人群会得到明确，这将会是对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床策略的一个重大改变。

陈占红教授：大家好，我是来自中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科的陈占红。随着NeoSphere、KATHERINE、APHINITY及ExteNET等临床研究的开展，“曲帕”双靶、T-DM1及奈拉替尼在辅助和新辅助中均得到了应用。这就给晚期乳腺癌的治疗提出了一个问题：这些患者在新辅助或辅助治疗阶段使用过这些药物后，在晚期还能不能继续再用。到目前为止，CLEOPATRA及EMILIA这两个临床研究奠定了双靶联合紫衫作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案，T-DM1作为二线治疗的金标准。但是，关于这两个临床试验我们需要清楚的是，CLEOPATRA研究前面没用过双靶，即便是用过单靶曲妥珠单抗的也只有11.7%，所以这就意味着前面用了双靶以后，还能不能在后面继续用“妥妥双靶”的问题。另外，EMILIA研究也是前面没有使用过“曲帕”双靶的，因为帕妥珠单抗是2012年才在美国最先上市的，而这个研究是在2012年之前开展的，所以也是存在这个问题。对于这部分患者我们该怎么治疗，既然没有相应临床研究的数据，我们可否从另外的临床研究去看一下双靶能不能用在后线的治疗。在去年ASCO会议报道的PHEREXA临床试验，就试图研究曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能不能在后线治疗运用，最终试验结果显示曲帕双靶较单靶方案OS大概获得了9.1个月的延长。所以，这个临床研究就告诉我们，如果前面没有用过双靶，后面哪怕是在二线、三线治疗，也是可以使用“曲帕”双靶的。

但是，现在的问题是如果前面已经用了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，后续的治疗该如何选择。去年ESMO会议公布的PERNETTA研究，就是在前面一线用过曲妥珠单抗及帕妥珠单抗后，再用T-DM1去治疗，结果显示曲帕双靶+化疗或曲帕双靶+内分泌发生进展后二线应用T-DM1的患者分别可获得5.3个月和7.1个月的PFS。另外，去年SABCS会议上公布的PRAEGNANT研究，这是一个前瞻性临床研究，结果显示使用过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后，二线治疗时再使用T-DM1，PFS仍可以达到7.7个月。所以，以上两个临床研究可以表明，如果前面用过了双靶治疗，后面再用T-DM1完全是可以的。另外，KATHERINE研究中，新辅助治疗阶段使用双靶的大概也有18.3%，对于没有达到pCR的患者，后续用T-DM1去强化治疗。这个研究也显示前面用了双靶治疗，后面可以用T-DM1来进行治疗。

接下来的问题是，如果前面双靶用过了，T-DM1也用过了，这个时候我们还有什么药物可以选择？我觉得今年ASCO会议中的两个口头报告应该很好的回答了这个问题。首先是SOPHIA研究，这个研究用的是一个Fc段结构域优化的单克隆抗体（Margetuximab），这个单克隆抗体几乎都是在≥2线的抗HER2治疗用过以后再使用，使用这个药物前100%的患者均使用过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，91.5%的患者使用过T-DM1。用过了这么多药物以后，再使用这个单克隆抗体达到的疗效仍然是不错的，可以降低24%的复发风险。所以，这个临床研究也显示，当所有的药物均用过后，还可以继续用这个新型的Fc结构域优化的单克隆抗体。另外，就是NALA研究，这个临床研究同样是在前面已经用过≥2线的治疗，也就是说它用的时候都是已经三线的抗HER2治疗了。但是，这个研究中40%的患者是用过单药曲妥珠单抗的，8%的患者是用过曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的，19%的患者是用过曲妥珠单抗+T-DM1的，33%的患者曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+T-DM1 ，在这么多药都用过的情况下，继续使用奈拉替尼仍可以将PFS从6.6个月延长到8.8个月，复发风险也可以降低24%。所以，通过这两个临床研究，可以看出已经用过这么多药的情况下，后期还可以继续使用奈拉替尼或者这个新型的单克隆抗体。但是，如果前面是新辅助或辅助阶段用过的，目前还没有一个非常好的临床研究来设计回答这个问题。邵教授牵头的PEONY研究或许后续可以给我们一些治疗的提示，因为这个研究在新辅助和辅助阶段都用了双靶。如果这个研究中的患者后面再复发转移，我们是否还有其它的用药选择，可能会给我们后续研究设计一些提示。

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