自2018年奥希替尼获批用于一线治疗以来，全球已有近百万EGFR突变NSCLC患者接受该药物治疗。[1，2]支持奥希替尼获批一线治疗适应症的FLAURA试验证明，奥希替尼相比第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼和吉非替尼，能显著延长转移性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。[3]此后，多项研究探索了奥希替尼在疾病早期和局部晚期阶段的应用。ADAURA和LAURA试验分别确立了奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者术后或放化疗后的辅助治疗方案。[4，5]尽管其DFS改善明确优于单纯观察，但如何进一步优化这些显著获益仍引发新问题。
本文要点
ADAURA和LAURA试验表明，奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗中实现显著的无病生存（DFS）获益。
奥希替尼应普及用于所有患者vs仅限用于已复发或分子标志物预示复发的患者？辅助治疗的最佳疗程应如何确定？这些问题的答案仍不明确。
游离DNA（cfDNA）等生物标志物受限于现有技术，但有助于筛选最可能从辅助奥希替尼治疗中获益的患者群体。
自2018年奥希替尼获批用于一线治疗以来，全球已有近百万EGFR突变NSCLC患者接受该药物治疗。[1，2]支持奥希替尼获批一线治疗适应症的FLAURA试验证明，奥希替尼相比第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼和吉非替尼，能显著延长转移性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。[3]此后，多项研究探索了奥希替尼在疾病早期和局部晚期阶段的应用。ADAURA和LAURA试验分别确立了奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者术后或放化疗后的辅助治疗方案。[4，5]尽管其DFS改善明确优于单纯观察，但如何进一步优化这些显著获益仍引发新问题。
本文作者
Dr.Jason P.Lambden
科罗拉多大学安舒茨医学院
Dr.Erin L.Schenk
科罗拉多大学安舒茨医学院
Dr.D.Ross Camidge
科罗拉多大学癌症中心
奥希替尼vs观察：ADAURA与LAURA试验
ADAURA试验是一项双盲、随机III期研究，纳入682例接受手术切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者（是否接受辅助化疗由研究者决定）。[4]患者在完成根治性治疗后随机接受安慰剂或为期3年的奥希替尼辅助治疗。由于按计划进行的中期分析观察到疗效证据，试验提前终止（中位治疗时间22.5个月）。尽管奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS均未达到，但DFS风险比（HR）为0.17（99%CI:0.11-0.26），这些令人印象深刻的数据促使FDA于2020年批准其用于术后辅助治疗。[6]2023年，长期随访数据显示OS获益：奥希替尼组5年生存率为85%（95%CI:79-89），安慰剂组为73%（95%CI:66-78）。[7]
LAURA试验是一项III期双盲安慰剂对照研究，针对不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者，在完成放化疗后持续使用奥希替尼直至疾病进展。[5]216例患者随机分组后，奥希替尼组显著由优于安慰剂组，DFS HR为0.16（95%CI:0.10-0.24），中位DFS分别为39.1个月（95%CI:31-不可计算[NR]）vs 5.6个月（95%CI:3.7-7.4）。该结果促使FDA于2024年批准奥希替尼用于此适应症。[8]
争议与未解之问：对奥希替尼的深层审视
辅助EGFR-TKI的价值讨论是否已终结？答案是否定的。既往在EGFR突变NSCLC患者中开展的研究（如ADJUVANT CTONG-1104和IMPACT）显示，一旦停用辅助EGFR-TKI治疗，DFS和/或OS曲线即开始下降并与对照组趋同。[9，11]这表明辅助EGFR-TKI（包括奥希替尼）可能无法治愈没有通过手术（±化疗）治愈的患者。与之呼应的是，奥希替尼用于I-IIIA期EGFR突变NSCLC新辅助治疗的研究也未观察到完全病理缓解（pCR）。[12]
ADAURA的OS数据提示仅3年治疗可能带来持续获益，但对照组仅43%患者在病情进展后交叉使用奥希替尼[7]，大多数病情进展的患者因区域治疗标准首选第一代EGFR-TKI。对照组没有确保使用奥希替尼，这不仅影响研究解读，也加剧了全球癌症治疗差异。[13]关键问题仍存：奥希替尼普遍用于所有患者vs奥希替尼仅用于复发患者，前者是否更优？对于高风险患者，保证使用奥希替尼vs不确定用药，两种策略会产生差异吗？复发后首次使用奥希替尼的OS数据如何？目前，相比复发后初次、无限期使用奥希替尼，为所有患者进行奥希替尼3年辅助治疗的OS获益仍不清楚。
另一核心问题是：若辅助TKI仅用于抑制微转移灶，是否需设定治疗时限？尽管对于复发高风险（如LAURA中按分期划分）的患者，可能无限期治疗的获益大于风险。除了疾病分期，是否有其它方法可以衡量个体患者的复发风险，从而区分“已治愈”与“存在残留病灶”？当前研究聚焦于血液cfDNA检测。例如，根治性治疗后cfDNA检测仍持续检出EGFR突变的患者，进行无限期TKI治疗的理由似乎非常充分。[14]然而，现有商用检测技术的灵敏度不足，这使得cfDNA检测不能给出完全正确的答案，复发率和cfDNA阳性率之间的脱节就是明证。2022年针对接受治愈性治疗的IA-IIIB期NSCLC患者的一项观察性研究中，32%的患者疾病复发，但仅26%的患者在根治性治疗后检出cfDNA，且复发患者中仅64.3%在根治性治疗后cfDNA可检测。[15]
有人可能认为，存在任何复发风险都足以证明使用无限期辅助TKI治疗是合理的。然而，我们必须认识到TKI治疗的副作用，特别是对那些可能不需要使用TKI的患者。尽管LAURA和ADAURA中分别仅有13%和11%患者因毒性停用奥希替尼，但奥希替尼并非普遍耐受性良好的治疗方案，长期治疗会对生活质量产生影响。例如，ADAURA报告称，11%患者每日经历≥4次腹泻（2/3级）；15%患者出现影响日常活动的甲沟炎（2级）；5%的患者发生需治疗的剧烈瘙痒（2级）。此外，奥希替尼每年费用约22万美元，经济毒性显著。[16]
未来方向
尽管辅助EGFR-TKI是当前标准治疗，但需正视其普适获益和最佳疗程的证据缺口。根治性治疗前后的cfDNA清除数据可能为个体化决策提供依据，但技术灵敏度仍然是瓶颈，而且并非所有EGFR突变阳性癌症患者都会脱落可检测的DNA。开发残留病灶的新型检测方法（针对EGFR突变阳性肺癌及所有类型的肺癌）仍是迫切需求。
参考文献
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2.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves osimertinib for first-line treatment of metastatic NSCLC with most common EGFR mutations.Updated April 19，2018.Accessed February 12，2025.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-first-line-treatment-metastatic-nsclc-most-common-egfr-mutations.
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4.Wu Y-L，Tsuboi M，He J，et al;ADAURA Investigators.Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer.N Engl J Med.2020;383(18):1711-1723.
5.Lu S，Kato T，Dong X，et al.Osimertinib after chemoradiotherapy in stage III EGFR-mutated NSCLC.N Engl J Med.2024;391(7):585-597.
6.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves osimertinib as adjuvant therapy for non-small cell lung cancer with EGFR mutations.Published December 18，2020.Accessed February 11，2025.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-adjuvant-therapy-non-small-cell-lung-cancer-egfr-mutations.
7.Tsuboi M，Herbst RS，John T，et al;ADAURA Investigators.Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC.N Engl J Med.2023;389(2):137-147.
8.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves osimertinib for locally advanced，unresectable(stage III)non-small cell lung cancer following chemoradiation therapy.Published September 25，2024.Accessed February 12，2025.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-locally-advanced-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer.
9.Zhong WZ，Wang Q，Mao WM，et al;ADJUVANT investigators.Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA(N1-N2)EGFR-mutant NSCLC:final overall survival analysis of CTONG1104 phase III trial.J Clin Oncol.2020;39(7):713-722.
10.Tada H，Mitsudomi T，Misumi T，et al;West Japan Oncology Group.Randomized phase III study of gefitinib versus cisplatin plus vinorelbine for patients with resected stage II-IIIA non–small-cell lung cancer with EGFR mutation(IMPACT).J Clin Oncol.2022;40(3):231-241.
11.Camidge DR.The magic of ADAURA J Thorac Oncol.2022;17(3):348-350.
12.Blakely CM，Urisman A，Gubens MA，et al.Neoadjuvant osimertinib for the treatment of stage I-IIIA epidermal growth factor receptor–mutated non–small cell lung cancer:a phase II multicenter study.J Clin Oncol.2024;42(26):3105-3114.
13.West HJ，Akhade A，Gyawali B.Could we have improved on ADAURA?Refining global research practices to reduce cancer care disparities.JCO Glob Oncol.2023;9:e2300344.
14.Jung H-A，Ku BM，Kim YJ，et al.Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stages I to IIIA EGFR-mutant non–small cell lung cancer.J Thorac Oncol.2023;18(9):1199-1208.
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京公网安备 11010502033352号