VHL-HIF轴是ccRCC中最常见的激活通路之一，VHL失活会导致HIF1α和HIF2α的稳定表达。随着HIF-2α抑制剂（包括贝组替凡、casdatifan等）的发展，ccRCC领域出现了新的治疗方案。在今年的ASCO GU大会上，丹娜—法伯癌症研究所Toni Choueiri教授分享了casdatifan的1期研究结果，本刊特别总结，以飨读者。
编者按：VHL-HIF轴是ccRCC中最常见的激活通路之一，VHL失活会导致HIF1α和HIF2α的稳定表达。随着HIF-2α抑制剂（包括贝组替凡、casdatifan等）的发展，ccRCC领域出现了新的治疗方案。在今年的ASCO GU大会上，丹娜—法伯癌症研究所Toni Choueiri教授分享了casdatifan的1期研究结果，本刊特别总结，以飨读者。
亮点抢先看：
正在进行的1期ARC-20研究数据显示，缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂casdatifan单药治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者具有良好的临床活性，毒副作用可控并且大多可预期，例如贫血和缺氧。
这项研究纳入了既往经过抗PD-（L）1单抗和VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，接受casdatifan单药治疗（5个剂量递增组和4个剂量扩展组），试验终点包括治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率和客观缓解率。
未来的研究将探索casdatifan用于前线治疗的疗效，并将在关键3期试验中评估这种新型药物。
正在进行的1期ACR-20临床试验结果表明，HIF-2α抑制剂casdatifan单药疗法在经治的ccRCC患者表现出良好的临床活性。
“患者对casdatifan耐受，”研究首席专家、丹娜—法伯癌症研究所的医学博士Toni Choueiri谈到，“毒性可控，尤其是‘靶标’毒性，如贫血和缺氧。它还表现出临床活性，几名患者获得了持久缓解。”
ccRCC是肾癌中的最常见组织学亚型，目前的治疗方案包括针对PD-1、CTLA-4和VEGF的免疫联合方案。然而，ccRCC也普遍与von Hippel-Lindau通路失调有关，这会导致HIF-2α过度表达以及致癌基因过度活跃。因而引发了针对HIF-2α的治疗策略，例如贝组替凡，2021年8月，其凭借II期临床数据获FDA加速批准用于治疗无需立即手术的VHL相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤患者，成为全球首款也是目前唯一一款获批上市的HIF-2α抑制剂。2023年12月，贝组替凡再获FDA批准用于治疗接受过PD-（L）1药物和抗VEGF药物治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。
Casdatifan是一种新型口服药物，可阻断HIF-2α依赖性基因的转录。“它实际上是一种HIF-2?的小分子抑制剂，在肾细胞癌异种移植模型中表现出良好的抗肿瘤活性，”Choueiri教授指出。
正在进行的ARC-20试验包括18岁及以上的ccRCC患者，既往未使用过HIF-2α抑制剂，曾接受过抗PD-（L）1和VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗。其中33名患者接受每天2次的50 mg casdatifan，31名患者接受每天1次的50 mg casdatifan，两组中位随访期分别为11个月和8个月。两组均未出现4级TEAE；而对于3级TEAE，两组分别为42%和36%。最常见的TEAE是贫血，36%的患者都会出现贫血，两组出现缺氧的比例分别为9%和6%。此外，casdatifan每日2次组的确认客观缓解率25%，每日1次组的确认客观缓解率为21%。
“我们正在计划的一项试验是PEAK-1，这将是一项随机3期试验，将casdatifan与卡博替尼联合使用，或卡博替尼单药治疗转移性ccRCC，这些患者在免疫治疗后出现进展，”Choueiri教授表示。
▌参考文献：
[1]Toni K.Choueiri，Jae Lyun Lee，Jaime R.Merchan，et al.Casdatifan(Cas)monotherapy in patients(pts)with previously treated clear cell renal cell carcinoma(ccRCC):Safety，efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20，a phase 1 open-label study.ASCO GU 2025.441
[2]U.S.Food and Drug Administration.FDA approves belzutifan for advanced renal cell carcinoma.Published December 14，2023.Accessed January 15，2025.
Toni Choueiri教授
丹娜—法伯癌症研究所
Toni K.Choueiri教授是丹娜—法伯癌症研究所（DFCI）兰克泌尿生殖系统肿瘤中心主任、丹娜—法伯/哈佛癌症中心肾癌项目联合负责人、哈佛医学院Jerome and Nancy Kohlberg主席兼医学教授。他是丹娜—法伯国际战略计划医学总监，曾任DFCI医务人员主席（2016-2018年）。
2013年，Choueiri教授荣获DFCI颁发的George Canellos临床研究和患者护理卓越奖，2016年荣获肾癌协会（KCA）颁发的Eugene Schonfeld奖，并入选2021年癌症护理巨人奖。Choueiri教授是美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌小组、KidneyCan董事会、美国国家癌症研究所（NCI）GU指导委员会成员，曾担任KCA医学和科学指导委员会主席（2015-2018）。Choueiri教授是多个国家和国际GU I-III期试验的首席研究员。
京公网安备 11010502033352号